Orforglipron, in arrivo il primo farmaco orale per obesità e diabete
Come funziona e quando potrebbe servire il primo farmaco somministrabile per via orale per obesità e diabete, arrivato alla fase 3 della sperimentazione, l'ultima prima della commercializzazione.
I primi dati sono incoraggianti. E siamo arrivati alla fase 3, l’ultima prima della commercializzazione del farmaco. Qualora tutto venisse confermato da ulteriori studi, saremo di fronte ad una nuova rivoluzione, visto che stiamo parlando del primo farmaco somministrabile per via orale, non peptidico ed agonista del recettore del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist), ad aver completato con successo questo livello di avanzamento nella ricerca. Ma come funziona Orforglipron? E come potrà essere impiegato, se in futuro questi dati verranno confermati e si arriverà alla disponibilità per i pazienti?
Perché è importante agire sul GLP-1
La sigla GLP-1 è molto nota. Questo rappresenta infatti un target per farmaci già presenti nell’uso clinico. Stiamo parlando di un particolare ormone che, sulla scorta dell’azione combinata che mette in luce il legame tra intestino e cervello, si produce naturalmente dopo i pasti. Quando si verifica questo fenomeno l’ormone in pratica funzione come naturale sistema di controllo (non l’unico ovviamente) della glicemia. Ovvero stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. In questo senso il Glucagon-like peptide 1, termine inglese che esprime questa componente ormonale, entra a far parte delle cosiddette incretine.
Attenzione però: il GLP-1 non limita la sua attività alla produzione di insulina da parte del pancreas, con conseguente miglior utilizzo degli zuccheri introdotti con il cibo. Infatti favorisce anche il rallentamento dello svuotamento gastrico. Per questo ci si sente più “pieni” e si aumenta il senso di sazietà, riducendo l’appetito. Non solo. Assieme ad un altro “ingrediente” del metabolismo, il GIP, agisce anche sul cervello. In pratica a livello del sistema nervoso centrale modifica l’attività nervosa di neuroni che hanno come compito il controllo della fame e della sazietà. Ed anche questo contribuisce ad indurre il senso di pienezza, con sostanziale riduzione della quantità di alimenti che si introduce.
Come funziona Orforglipron e cosa si prospetta
Orforglipron è un farmaco sperimentale, una piccola molecola (non peptidica) orale agonista del recettore di GLP-1, che non richiede digiuno né restrizioni alimentari. Scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza a Lilly nel 2018, è attualmente in Fase 3 per il trattamento del diabete di tipo 2 e la gestione del peso in adulti con obesità o sovrappeso con almeno una comorbilità correlata. È inoltre in sperimentazione per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno e dell’ipertensione in pazienti obesi. Nei giorni scorsi Eli Lilly ha annunciato oggi i risultati della Fase 3 dello studio ACHIEVE-1, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di orforglipron rispetto a placebo in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico. Orforglipron è appunto il primo farmaco orale non peptidico agonista del recettore del GLP-1 RA (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist), ad aver completato con successo una sperimentazione di Fase 3.
“ACHIEVE-1 è il primo di sette studi di Fase 3 che esaminano la sicurezza e l’efficacia di orforglipron in persone affette da diabete e obesità. Siamo lieti di constatare che il nostro ultimo farmaco a base di incretine soddisfi le nostre aspettative in termini di sicurezza e tollerabilità, controllo del glucosio e perdita di peso, e attendiamo con ansia la lettura di ulteriori dati nel corso dell’anno. Se approvato, potrebbe essere facilmente prodotto e lanciato su larga scala per essere utilizzato dalle persone di tutto il mondo”
è il commento di David A. Ricks, Presidente e Amministratore delegato di Lilly.
Quali sono i risultati in clinica
Nel primo trial clinico del programma ACHIEVE, Orforglipron ha raggiunto l’obiettivo primario di riduzione dell’emoglobina glicata (A1C) rispetto al placebo dopo 40 settimane, con una riduzione media tra l’1,3% e l’1,6% con una base di partenza dell’8% secondo le stime di efficacia.
Tra gli endpoint secondari, i partecipanti trattati con Orforglipron hanno perso circa 7.2 chili (alla dose più elevata) e oltre il 65% ha raggiunto un valore di A1C ≤ 6,5%, inferiore alla soglia stabilita dall’American Diabetes Association (ADA) per la diagnosi di diabete. In tutti i risultati secondo le stime del regime terapeutico i dosaggi di Orforglipron hanno determinato riduzioni statisticamente significative dell’A1C. Anche gli endpoint secondari sul peso corporeo per i dosaggi da 12 mg e 36 mg hanno mostrato riduzioni significative. Il profilo di sicurezza complessivo di Orforglipron nello studio ACHIEVE-1 è risultato coerente con quello della classe GLP-1 RA.
Gli eventi avversi più comuni sono stati di tipo gastrointestinale, con intensità prevalentemente lieve o moderata. Per i partecipanti trattati rispettivamente con 3 mg, 12 mg e 36 mg, gli effetti avversi più comuni sono stati diarrea (19%, 21% e 26%) rispetto al 9% con il placebo, nausea (13%, 18% e 16%) rispetto al 2% con il placebo, dispepsia (10%, 20% e 15%) rispetto al 7% con il placebo, costipazione (8%, 17%, 14%) rispetto al 4% con il placebo e vomito (5%, 7% e 14%) rispetto all’1% con il placebo.
I tassi complessivi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 6% (3 mg), 4% (12 mg) e 8% (36 mg) per orforglipron rispetto all’1% con placebo. Non sono stati osservati segnali di tossicità epatica.
