CAR-T, quando servono nella cura dei tumori del sangue: sei domande per saperne di più

Sono passati più di cinque anni dall’arrivo in Italia della prima terapia genica anticancro, le CAR-T (acronimo di Chimeric Antigens Receptor T-Cells). Queste terapie avanzate si basano sulla modifica e sul potenziamento dei linfociti T che in questo modo riescono a riconoscere e aggredire le cellule tumorali. E sono proposte in diversi centri di alta specializzazione tanto da rappresentare una sorta di nuovo paradigma di cura per alcuni tumori del sangue, aggressivi e refrattari, e motivo di speranza per i pazienti dopo tanti fallimenti. Per certi versi, però c’è ancora molto da fare e da scoprire.
Per questo AIL – Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma, continua a portare avanti “CAR-T – Il futuro è già qui”, al fine di diffondere conoscenza su queste terapie. Per capire meglio cosa rappresentano oggi queste cure e cosa possono comportare in futuro proviamo a raccogliere l’oggi (e soprattutto il domani) della scienza in sei, semplici domande.

Cosa sono le CAR-T?

Tecnicamente si tratta di Terapie a base di cellule T (particolari linfociti) che esprimono un Recettore Chimerico per Antigene) sono terapie cellulari innovative personalizzate. Le cellule CAR-T vengono ottenute mediante una modificazione genetica dei Linfociti T di un paziente che vengono resi capaci di riconoscere in modo specifico le cellule tumorali. Le CAR-T fanno parte delle cosiddette terapie avanzate e nello specifico sono terapie in parte cellulari, in quanto utilizzano linfociti T del paziente, in parte geniche, in quanto i linfociti T vengono modificati geneticamente.

Come funzionano Le CAR-T?

Il concetto è semplice: combattere i tumori “armando” il sistema immunitario del paziente in modo da indurre una potente risposta immunitaria capace di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Specifiche cellule immunitarie, i linfociti T, vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente e coltivate in laboratorio per essere poi reinfuse nel paziente stesso, pronte per attivare la risposta del sistema immunitario contro il tumore. La tecnologia CAR-T è stata sviluppata negli Usa e il primo trattamento con queste cellule è stato eseguito nel 2012 negli Stati Uniti presso l’Università della Pennsylvania, in una bambina di 7 anni con Leucemia Acuta Linfoblastica divenuta resistente ai trattamenti chemioterapici convenzionali.

Come si preparano e si somministrano le CAR-T?

La procedura che porta alla realizzazione delle CAR-T è costituita da un complesso procedimento in più tappe: prelievo dei linfociti del paziente, ingegnerizzazione genetica, pre-trattamento con chemioterapia del paziente, infusione e monitoraggio.
Il prelievo rappresenta il primo passo della produzione delle CAR-T si svolge nei Centri trasfusionali autorizzati per la raccolta dei leucociti. La raccolta è chiamata leucaferesi e consente di isolare i leucociti dal sangue dei pazienti mediante un separatore cellulare. I leucociti così ottenuti vengono inviati nei laboratori (Cell factories), altamente specializzati e certificati dalle autorità competenti per eseguire la manipolazione genetica e l’espansione delle cellule.
La seconda fase prevede la cosiddetta ingegnerizzazione genetica: i linfociti del paziente vengono modificati geneticamente e attivati attraverso l’introduzione di un gene ricombinante che viene trasportato da un virus inattivato all’interno del nucleo. Questa manipolazione induce l’espressione sulla superficie dei linfociti del Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie alla quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse.
Il terzo passaggio, si basa sulla preparazione del paziente: prima dell’infusione delle cellule CAR-T, il paziente è ricoverato e sottoposto ad una chemioterapia che ha lo scopo di abbattere il numero di linfociti circolanti, indurre la produzione di alcuni fattori di crescita specifici per i linfociti. In questo modo i linfociti T geneticamente modificati potranno espandersi rapidamente nell’organismo del paziente. A questo punto si procede all’infusione, con le cellule CAR-T che si infondono come avviene in caso di trasfusione di sangue. E si arriva poi al monitoraggio: dopo l’infusione, i pazienti rimangono ricoverati nel Centro che ha effettuato l’infusione per alcuni giorni (o settimane) per il monitoraggio delle condizioni di salute e degli eventuali eventi avversi.

Cosa si può trattare con le CAR-T?

Le terapie CAR-T sono la prima forma di terapia genica approvata per diverse patologie, sia pure se in casi estremamente selezionati. In questo senso si possono impiegare per il trattamento della Leucemia Linfoblastica B Acuta refrattaria o in ricaduta in pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni e alcune forme aggressive di Linfoma non Hodgkin in fase avanzata. Le CAR-T rappresentano un’opzione terapeutica in quei pazienti nei quali le precedenti strategie terapeutiche standard (chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche) hanno fallito.

Quanto sono efficaci e sicure le CAR-T?

Le terapie CAR-T rispetto alle terapie convenzionali possono permettere di ottenere remissioni complete anche in fase di malattia molto avanzata. Negli studi clinici valutati ai fini dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) della terapia CAR-T per la Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva, l’81% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa della leucemia. Per il trattamento del Linfoma diffuso a grandi cellule B e del Linfoma primitivo del mediastino a cellule B dopo fallimento di due o più linee di terapia sistemica, negli studi clinici si è osservato che il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del Linfoma. Tuttavia, molto resta ancora da capire e da studiare rispetto alla sicurezza e all’efficacia di queste cure il cui utilizzo è associato al rischio di eventi talvolta gravi, quali sindrome da rilascio di citochine, tossicità neurologica. riduzione dei linfociti B e degli anticorpi.

Dove si somministrano le CAR-T?

Le terapie CAR-T possono essere somministrate in un numero limitato di Centri di ematologia e onco-ematologia, pediatrica e per adulti, ad alta specializzazione per il trattamento delle leucemie e dei linfomi, con specifici requisiti (tra cui la disponibilità di accesso alla terapia intensiva) e autorizzazioni per le terapie cellulari. In Italia sono al momento 44 i Centri specializzati in ematologia e onco-ematologia in cui si effettuano le infusioni di CAR-T identificati dalle Regioni sulla base dei requisiti e le caratteristiche previste per legge:

• la certificazione del Centro Nazionale Trapianti in accordo con le Direttive UE;
• l’accreditamento JACIE 7.0 per il trapianto allogenico;
• la presenza di un Centro di aferesi e di un laboratorio per la criopreservazione con personale qualificato e adeguatamente formato;
• la disponibilità di un’Unità di terapia intensiva e la presenza di un team multidisciplinare adeguato alla gestione clinica del paziente e delle possibili complicanze.