Твой геном – твой фармацевт: эра фармакогенетики и нейросетей в медицине

Гены, данные и искусственный интеллект обещают персонализированную медицину будущего. Этот текст — расширенная версия разговора основателя ПостНауки Ивара Максутова и СЕО стартапа PGxAI Михаила Застрожина из подкаста «Мыслить как ученый» о том, как фармакогенетика и новые технологии меняют подход к лечению. Слушайте выпуск на YouTube: Генетика и лекарства: лечение станет персональным?  Почему одна таблетка лечит, а другая — калечит По данным FDA, только в Соединенных Штатах каждый год регистрируется более двух миллионов нежелательных реакций на препараты, а летальный исход наступает у 108 тыс. человек. К нежелательным реакциям, в отличие от побочных эффектов, относятся только негативные последствия, приводящие к ухудшению состояния пациента. Предсказать результат могут разные факторы, часть из которых скрыта в генах. Этими факторами занимается фармакогенетика — наука, изучающая генетические особенности организма, влияющие на то, как наше тело реагирует на лекарства. К таким особенностям относятся полиморфные участки генов, отвечающие за фармакокинетику или фармакодинамику препаратов. Первая группа включает гены, отвечающие за метаболизм лекарственных средств: насколько долго препараты задерживаются в организме, как всасываются в кровь и распределяются по тканям. Вторая группа — это гены рецепторов или ферментов, определяющие эффект, который препарат оказывает на организм. Обе группы можно выявить с помощью фармакогенетического теста [1]. Общий фармакогенетический тест проводится на основе любого биоматериала, содержащего ДНК — волос, крови или слюны. После сбора материал направляется в лабораторию, где проводится генотипирование — чтение генов. Затем врачи самостоятельно или при поддержке фармакогенетических компаний оценивают, как выявленные генетические особенности влияют на эффективность и безопасность терапии. Когда человек проходит фармакогенетический тест, ключевое значение имеют полиморфные варианты генов — врожденные изменения, способные повлиять на реакцию организма на лекарство. Тест выявляет наследственные факторы, определяющие фармакологический ответ — будь то эффективность препарата или риск побочных эффектов у конкретного пациента [2]. Наряду с термином фармакогенетика часто используется близкий по звучанию термин — фармакогеномика. Обе науки изучают взаимодействие генов и лекарственных средств, однако акценты у них различаются. Фармакогенетика фокусируется на влиянии отдельных генов на реакцию организма, тогда как фармакогеномика рассматривает весь геном в целом. Если говорить на примерах: фармакогенетика может изучать конкретную мутацию в гене, влияющем на метаболизм антикоагулянта, а фармакогеномика — полный набор генов, способных вызвать нежелательную реакцию, например чрезмерное разжижение крови [3]. Такой «точечный» подход на уровне генома существенно отличается от привычных классических методов лечения. Обычно врачи ориентируются на клиническую картину болезни: общее состояние пациента, его симптомы и результаты обследований, среди которых фармакогенетические тесты по-прежнему редкость. Поскольку специалисты не заглядывают глубже — на уровень генов, — лечение может оказаться менее эффективным, вызывать побочные реакции и требовать постоянной корректировки. Показателен пример с антидепрессантами: прежде чем пациенту подберут подходящее лечение, может пройти в среднем полгода, сопровождающееся малоприятными побочными эффектами — от тошноты до заторможенной реакции [4]. Согласно статистике из базы FDA AERS, в 82% случаев пациенты, принимающие антидепрессанты, жаловались на побочные эффекты препарата [5]. В России фармакогенетические тесты также используются как один из этапов клинических испытаний, однако их роль остается второстепенной: полученная генетическая информация нередко не учитывается в итогах исследования. На отечественных научных порталах можно найти сотни статей о фармакогенетике и ее преимуществах, но все они носят рекомендательный характер и не содержат конкретных стратегий интеграции фармакогенетических тестов в процесс клинических испытаний. Во всем мире фармакогенетика остается развивающимся направлением медицинской генетики. Она еще не стала частью повседневной медицинской практики и вынуждена вновь и вновь доказывать свою эффективность через результаты исследований. В феврале 2023 года медицинский журнал The Lancet опубликовал исследование, в котором в течение пяти лет отслеживались случаи нежелательных реакций на лекарства у двух групп пациентов. Первая группа получала лечение с учетом результатов фармакогенетического теста, вторая — без него. В результате риск побочных эффектов в «генетически информированной» группе снизился более чем на 30 %, причем анализ проводился всего по 12 генам. И это далеко не единственное преимущество фармакогенетического подхода. В некоторых случаях он может помочь фармацевтическим компаниям сохранить миллионы долларов, если их препараты не прошли клинические испытания. Так, антикоагулянт ксимелагатран, предотвращающий образование тромбов, изначально не прошел клинические испытания из-за выявленной гепатотоксичности — токсичного воздействия на печень. Однако фармакогенетический анализ показал, что такая реакция наблюдается лишь у пациентов с определенными генетическими особенностями. Это открытие позволило бы применять препарат безопасно, исключая его назначение людям с конкретным полиморфизмом генов [6]. Когда возраста и пола недостаточно Преимущества фармакогенетики не остаются незамеченными международным научным сообществом. Врачи объединяются в консорциумы, например CPIC на базе Стэнфордского университета, и разрабатывают рекомендации по лечению пациентов с учетом их генетических особенностей. Эти руководства активно используются клиницистами по всему миру. Такой подход становится шагом к персонализированной медицине — медицине, ориентированной на индивидуальные характеристики каждого пациента. Сегодня любое лечение уже включает элементы персонализации: даже если фармакогенетический тест не проводится и врачи не используют рекомендации международных консорциумов, они все равно собирают анамнез и учитывают образ жизни конкретного пациента [7]. Даже в рамках «массовой» медицины распространено мнение, что риск развития заболевания может зависеть от семейной истории — например, если кто-то из родственников уже сталкивался с этим диагнозом. Все это — проявления персонализированного подхода в здравоохранении [8]. Чтобы добиться максимальной эффективности лечения, врачи, использующие генетическое консультирование, должны проанализировать три ключевых аспекта: результаты генетических тестов, прогноз развития генетически обусловленного заболевания, а также риск его возникновения не только у самого пациента, но и у членов его семьи — включая вероятность рождения ребенка с данной патологией. Таким образом, расчет вероятности наследственного заболевания охватывает не только конкретного пациента, но и его родственников — как настоящих, так и будущих. Подход персонализированной терапии может показаться безупречным. Однако на практике он далек от идеала [9]. В массовом сознании фармацевтические компании нередко представляются стереотипными дельцами, главная цель которых — продать как можно больше препаратов и получить максимальную прибыль. И такое отношение нельзя назвать безосновательным. Широко известны примеры так называемых «фуфломицинов» — препаратов с недоказанной эффективностью, не прошедших качественных клинических испытаний. При этом средняя стоимость разработки одного лекарства достигает шести миллиардов долларов. Добавление фармакогенетического исследования к этому процессу увеличивает затраты лишь незначительно — на несколько тысяч или десятков тысяч долларов. Однако, несмотря на очевидные преимущества для конечного потребителя, такие исследования часто считаются излишними расходами в глазах фармацевтических компаний. Поэтому неудивительно, что далеко не все производители стремятся интегрировать фармакогенетический подход в трехфазные клинические испытания [10]. В 1990 году страны Европы, США и Япония учредили Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH). Согласно стандартам ICH, клинические испытания делятся на три фазы. Первая фаза направлена на оценку безопасности препарата для человека, вторая — на изучение его эффективности и подбор оптимальных дозировок, а третья — на окончательное подтверждение безопасности и официальную регистрацию. В последнее время специалисты все чаще выделяют и четвертую фазу — наблюдение за применением препарата в реальной клинической практике. К сожалению, на всех этапах испытаний фармакогенетические тесты, как правило, не применяются. Рекомендации и гайды, которые содержатся в фармакогенетических базах, касаются лишь тех препаратов, которые уже поступили на рынок. Безусловно, если бы эксперты в области фармакогенетики получали доступ к данным клинических исследований на протяжении длительного времени, они могли бы разрабатывать практические рекомендации для врачей задолго до выхода лекарства в обращение. И это лишь один из барьеров на пути интеграции фармакогенетики в современную медицинскую практику. Фармакогенетические тесты, проводимые по всему миру, формируют колоссальные объемы данных, с которыми одному врачу справиться практически невозможно. Тысячи исследователей ведут фармакогенетические изыскания, международные консорциумы публикуют гайдлайны, и в результате персонализированная база знаний становится столь обширной, что без помощи технологий извлечь информацию, релевантную конкретному клиническому случаю, крайне затруднительно. Сравнить показатели вроде возраста и пола еще представляется посильной задачей. Но как сопоставить последствия приема лекарств у пациентов с близкими генетическими профилями? Такие сопоставления требуют не только мощных вычислительных систем, но и принципиально новых подходов к анализу клинических и генетических данных. Стартап, обучающий ИИ разбираться в лекарствах Ответом на этот вызов стал искусственный интеллект, который стартапы начали использовать для анализа обширных баз данных и поиска скрытых закономерностей. Одним из таких стартапов стал PGxAI – синтез фармакогенетики и искусственного интеллекта. Создание рекомендаций для конкретного пациента стало мгновенном благодаря возможностям ИИ. PGxAI включает более 730 препаратов, прошедших фармакогенетическое тестирование. Он анализирует взаимодействие сразу нескольких лекарств и оценивает риск возникновения нежелательных реакций. Задача стартапа – «апдейт» рекомендаций врача, основанный на анализе клинических исходов. Михаил Застрожин, доктор медицинских наук и генеральный директор PGxAI объяснил, чем отличается традиционная фармакогенетика от технологий, применяемых в компании. Проблема традиционной фармакогенетики в том, что она не учитывает реальные клинические исходы. Существующие рекомендации охватывают ограниченное число препаратов и ориентированы преимущественно на европейскую популяцию. По этой причине, например, в странах Азии или на Ближнем Востоке пациенты часто не проявляют интереса к тестированию — рекомендации просто не отражают их индивидуальные особенности. Подход PGxAI позволяет адаптировать устоявшиеся схемы лечения под конкретную популяцию или даже отдельную клинику, опираясь на реальные истории болезни и клинические результаты. Так, алгоритм может точнее рассчитать, насколько необходимо снизить стартовую дозировку препарата для конкретного пациента. Более того, стартап использует и другие омиксные маркеры (например, транскриптомные или метаболомные данные), которые в рамках традиционных фармакогенетических консорциумов часто не учитываются вовсе. Омиксные технологии представляют собой широкий набор методов, направленных на комплексное изучение биологических систем. К ним относятся протеомика, метаболомика, транскриптомика и уже знакомая нам геномика. Эти подходы позволяют не только оценивать вероятность конкретных генетических мутаций и полиморфизмов, но и исследовать взаимодействие наследственных и внешних факторов в развитии заболеваний. На основе омиксных данных специалисты могут выявлять риски еще до появления клинических симптомов и подбирать максимально точную и безопасную терапию. Если у пациента обнаруживаются определенные генетические мутации, платформа PGxAI формирует практические рекомендации, опираясь как на индивидуальные генетические маркеры, так и на свойства уже одобренных или находящихся в разработке лекарственных препаратов [11]. Чтобы реализовать весь потенциал омиксных и фармакогенетических технологий, PGxAI использует собственный сложный технологический стек, способный автоматически анализировать клинические исходы и адаптировать схемы лечения под конкретного пациента. В основе этой системы лежит обширная база данных с миллиардами параметров, включающая сведения о лекарственных взаимодействиях, генетических вариантах и результатах реальной клинической практики. Такой подход позволяет учитывать не только классические фармакогенетические факторы, но и множество дополнительных показателей, влияющих на эффективность и безопасность терапии. При работе с новыми субстанциями — потенциальными компонентами будущих лекарств — PGxAI применяет гибкую систему, которая динамически адаптирует алгоритмы с учетом структуры и физико-химических свойств молекул. В перспективе стартап планирует еще точнее прогнозировать индивидуальные риски и формировать персонализированные схемы лечения, опираясь на анализ многопараметрических биомедицинских данных. В ряде стран, таких как Франция и Германия, любые генетические тесты рассматриваются как строго конфиденциальная информация, а их использование в научных исследованиях либо ограничено, либо полностью запрещено. Особенность технологии PGxAI заключается в возможности интеграции внутри экосистемы конкретной организации — без передачи данных за ее пределы. Если, например, больница не имеет права отправлять результаты генетического тестирования во внешние аналитические сервисы, PGxAI предлагает так называемое «коробочное решение» — систему, развернутую на собственных серверах учреждения. В планах компании — полностью локализовать анализ на стороне клиента, обеспечив максимальный уровень защиты персональных данных. При необходимости синхронизации с центральным сервером в работу включаются технологии федеративного или коллаборативного обучения. Эти подходы позволяют обновлять алгоритмы без передачи клинических или генетических данных: обучение модели происходит одновременно на локальных и центральных узлах, обмениваясь лишь параметрами, а не самими данными. Михаил Застрожин прогнозирует, что уже в ближайшие годы подобная модель распространится повсеместно, позволяя медицинским организациям по всему миру анализировать генетические данные на собственных серверах. Это станет важным шагом к созданию действительно персонализированного подхода не только к лечению, но и к предупреждению заболеваний. Примечания Мустафин Р. Н., Гилязова И. Р., Тимашева Я. Р., Хуснутдинова Э. К. (2020). Основы фармакогенетики. ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава, 11-13. Sychev, D. A., Kukes, V. G., Tashenova, A.I. Pharmacogenetic Testing: A New Medical Technology. Politics and governance in healthcare. Upgrading Health. №2. Сычев Д. А., Черняева М. С., Остроумова. (2022). Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций. Безопасность и риск фармакотерапии. Т.10, №1. Дробижев М. Ю., Сердюков О. В., Овчинников А. А., Кикта С. В., Ретюнский К. Ю. (2024). Патогенетический и фармакологический подход при выборе антидепрессантов. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. №124(6). Balakin, K. V., Lapushkin, G. I., Savilova A. G., Bovina, E. V., Kvashnina, E. A., Voronkov, A. E., Vasilyeva, T. M., Skorenko, A. V. (2017). Prediction of adverse effects of antidepressants, inhibitors of serotonin and noradrenaline reuptake. Proceedings of MIPT. №1 (33). Казаков Р. Е., Бердникова Н. Г., Сычев Д. А. (2016).  Фармакогенетика и клинические исследования: точки соприкосновения. Фармакогенетика и Фармакогеномика. №1. Препьялов А. (2012). Порядок назначения лекарственных препаратов. Ремедиум. №8. Xusinova, S., Ablakulova, M., Khakimova, L. (2020). The process of rational prescribing of medicines and the choice of a personal medicine in gp practice. Society and innovations. №1. Дедов И. И. (2019). Персонализированная медицина. Вестник РАМН. Т.74, №1. Klein, M., Parvez, M., Shin, J-G. (2017).  Clinical Implementation of Pharmacogenomics for Personalized Precision Medicine: Barriers and Solutions.  Journal of Pharmaceutical Sciences. №106. Пальцев М. А., Чемезов А. С., Линькова Н. С. (2019). Омиксные технологии: роль и значение для развития персонализированной медицины. Молекулярная медицина. Т. 20, №2.