Запуск нескольких путей клеточной гибели повысит эффективность терапии агрессивных опухолей головного мозга

Ученые предложили повысить эффективность Темозоломида — химиотерапевтического препарата для лечения агрессивного типа опухолей головного мозга (глиобластом), — активировав в новообразовании несколько путей клеточной гибели. В рамках предлагаемого подхода запускаются отличные от действия Темозоломида механизмы, которые активируют иммунную систему против опухоли. Это обеспечит эффективную борьбу с устойчивыми к действию препарата раковыми клетками и формирование пристального иммунного надзора, предотвращающего рецидивы опухоли. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Trends in Cancer.

Глиобластома — опухоль, поражающая клетки головного мозга, считается наиболее агрессивным типом рака. При ее лечении больным хирургически удаляют новообразование, затем проводят лучевую терапию в комплексе с химиотерапией. Действие этих методов в основном направлено на повреждение ДНК оставшихся раковых клеток, что приводит к их гибели и снижает риск повторного роста опухоли.

Чаще всего в качестве химиотерапевтического препарата для глиобластом используют препарат Темозоломид («Темодал»). Темозоломид имеет ряд преимуществ, в частности, он преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в ткань головного мозга, непосредственно действуя на опухолевые клетки. Кроме того, побочные эффекты его действия хорошо известны, и их можно контролировать в клинике. Однако для многих пациентов эффективность подобной терапии крайне низкая, поскольку клетки глиобластомы из-за ряда особенностей способны «дать отпор» действию химиопрепарата и развить к нему устойчивость.

Ученые из Института биологии и биомедицины Национального исследовательского Нижегородского государственного университета имени Н.И. Лобачевского (Нижний Новгород) и Гентского университета (Бельгия) предложили воздействовать на несколько путей гибели клеток глиобластомы, снизив таким образом вероятность развития их устойчивости к Темозоломиду. Запуск нескольких смертельных клеточных каскадов также потенциально позволит бороться с функционально разными клетками внутри опухоли. Возможность такого подхода исследователи уже показали в ряде работ с использованием животных в качестве экспериментальных моделей.

Так, согласно предлагаемому подходу, параллельно с запуском классического механизма действия Темозоломида активируется альтернативный путь клеточной гибели, который обладает иммуногенными свойствами, — помогает иммунной системе стать участником борьбы с новообразованием. Активировать его можно с помощью дополнительных лекарственных препаратов или некоторых физических воздействий, например ультразвука.

При запуске гибели по иммуногенному пути опухолевые клетки высвобождают особые «молекулы опасности», которые привлекают к месту их гибели специфические клетки иммунной системы — дендритные клетки. Те, в свою очередь, поглощают фрагменты гибнущих клеток и «представляют (показывают) погибающего врага» Т-лимфоцитам. Схожие клеточные фрагменты присутствуют и в живых раковых клетках, которые становятся мишенями для Т-лимфоцитов. В результате формируется специфический иммунный ответ, уничтожающий клетки глиобластомы, оставшиеся в живых после терапии. Кроме того, клетки иммунной системы в дальнейшем начинают пристально следить за тем, чтобы не допустить рецидивы опухоли.

Авторы предложили осуществлять такой комбинированный подход с использованием наноносителей, позволяющих целенаправленно доставлять к опухоли Темозоломид и другие вещества, необходимые для запуска иммуногенной клеточной смерти. Целенаправленная доставка позволит снизить возможные побочные эффекты на здоровые клетки организма человека.

«Темозоломид — привлекательный химиопрепарат для предлагаемой комбинированной терапии, которая позволит повысить эффективность и качество лечения больных с глиобластомами. В дальнейшем мы планируем оценить эффективность совместного применения Темозоломида и активатора железо-зависимой формы клеточной смерти, высокий иммуногенный потенциал которой мы показали в ходе реализации проекта РНФ. Также мы проверим безопасность нашего подхода в отношении здоровых клеток головного мозга, что потенциально позволит оценить рациональность дальнейшего проведения доклинических, а затем и клинических испытаний на людях», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Татьяна Мищенко, кандидат биологических наук, доцент кафедры нейротехнологий Института биологии и биомедицины Национального исследовательского Нижегородского государственного университета имени Н.И. Лобачевского.