Созданы новые мультитаргетные агенты-кандидаты в препараты против болезни Альцгеймера

Исследователи из Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и ФИЦ Проблем химической физики и медицинской химии РАН нашли условия для введения аминоалкиленового спейсера в молекулу антихолинэстеразного препарата амиридина. Это открыло для химиков-органиков возможности для получения на основе амиридина конъюгатов нового типа. Созданные учеными конъюгаты амиридина и производных салициловой кислоты оказались эффективными мультитаргетными лекарственными кандидатами для терапии болезни Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале Archiv der Pharmazie.

Деменцию и ее самую тяжёлую разновидность, болезнь Альцгеймера, не зря называют главной пандемией XXI века. Уже сейчас от нее страдает 52 миллиона человек во всем мире, а прогноз на 2050 год составляет огромные 150 миллионов человек. Используемые в настоящее время для лечения БА лекарственные препараты являются только симптоматическими средствами и не могут замедлить развитие собственно нейродегенеративного процесса. Первоначально считалось, что первопричина заболевания – накопление бета-амилоида в нейронах, и именно на нее были направлены силы всех нейрофармакологов. Однако все препараты, построенные на этой гипотезе, провалились в клинических испытаниях, а не так давно и к самой научной статье, на которой базировались эта гипотеза, появились серьёзные вопросы и публикация была отозвана.

Сейчас болезнь Альцгеймера считается заболеванием с многофакторной этиологией и изучаемые молекулярными биологами патогенетические факторы заболевания включают нарушение нейромедиаторных путей, агрегацию β-амилоидных и тау-белков, дисбаланс окислительно-восстановительных систем и нарушение регуляции гомеостаза ионов металлов в нервной системе. Поэтому одной из актуальных стратегий в медицинской химии стало создания коньюгатов: связанных химическими мостиками мультитаргетных молекул, направленных на несколько мишеней, вовлеченных в патогенез заболевания.

Среди таких коньюгатов активно рассматриваются вещества на основе известных холинэстераз, которые через спейсер (химический мостик) связываются с другими фармакофорами, которые должны обеспечить нейропротекторные свойства получившейся молекулы.

В новой работе ученые из Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и ФИЦ Проблем химической физики и медицинской химии РАН сумели связать октаметиленовыми мостиками молекулу амиридина, которая служит ингибитором ацелилхолинэстеразы и производные салициловой кислоты.

Синтезированные коньюгаты обладали широким спектром фармакологических эффектов: они оказались высокоэффективными и обратимыми ингибиторами ацелилхолинэстеразы и бутилхолинэстеразы (ферментами, регулирующими проведение нервного импульса в некоторых синапсах), радикал-связывающей активностью (антиоксидантное действие), связыванием катионов меди, цинка и железа, а главное – эти препараты блокировали агрегацию бета-амилоида в бляшки, как катализируемую ацетилхолинэстеразой, так и самопроизвольную.

Эксперименты показали хорошее согласование реальных свойств препаратов с квантово-механическими расчетами молекулярного докинга (присоединения) к активным участкам ферментов холинэстеразы и бета-амилоида, а также с рассчитанной антиоксидантной активностью веществ.

Авторы работы нашли и соединение-лидер, которое обладает самым перспективным набором свойств и при этом весьма благоприятным ADMET-профилем (важный показатель фармакологических свойств препарата: Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity – всасывание, распределение, метаболизм, выведение и токсичность).

Таким образом, на основе отечественного препарата амиридина впервые получены конъюгаты с широким спектром биологической активности и благоприятным ADMET профилем, которые могут служить основой для разработки инновационных мультитаргетных препаратов терапии болезни Альцгеймера.